Nanoparticelle “intelligenti” contro le proteine patologiche: la degradazione mirata entra in una nuova era.
Eliminare selettivamente le proteine dannose che alimentano malattie complesse come tumori cerebrali, demenze o patologie autoimmuni è da anni uno degli obiettivi più ambiziosi della biomedicina. Molte di queste proteine, pur essendo chiaramente coinvolte nei meccanismi patologici, sono state a lungo considerate “non farmacologiche”, cioè difficili (se non impossibili) da colpire con i tradizionali farmaci.
Un lavoro pubblicato il 22 gennaio su Nature Nanotechnology propone ora una soluzione che potrebbe cambiare radicalmente questo scenario: una tecnologia basata su nanoparticelle ingegnerizzate capaci non solo di trasportare molecole terapeutiche, ma di agire direttamente come strumenti attivi per legare e degradare proteine bersaglio all’interno e all’esterno delle cellule.
La ricerca è guidata dal professor Bingyang Shi, titolare della cattedra di nanomedicina presso l’University of Technology Sydney (UTS), insieme ai collaboratori internazionali Kam Leong della Columbia University e Meng Zheng della Henan University.
“Le proteine sono essenziali per quasi tutte le funzioni del corpo, ma quando subiscono una mutazione, vengono ripiegate in modo errato, vengono prodotte in eccesso o si accumulano nel posto sbagliato, possono interrompere i normali processi cellulari e scatenare malattie”, ha spiegato Shi. “Molte patologie, tra cui il cancro, la demenza e le malattie autoimmuni, sono causate da proteine anomale e alcune hanno forme o comportamenti che le rendono particolarmente resistenti ai trattamenti farmacologici”.
Dalla somministrazione alla degradazione.
Negli ultimi anni si è affermato un nuovo modello terapeutico noto come degradazione proteica mirata (targeted protein degradation, TPD). Invece di bloccare temporaneamente una proteina con un inibitore, l’obiettivo è indirizzarla verso i sistemi naturali di riciclo cellulare affinché venga distrutta.
Tuttavia, gli strumenti convenzionali di TPD presentano limiti importanti: scarsa penetrazione nei tessuti, complessità sintetica e effetti off-target («fuori bersaglio»: che portano reazioni indesiderate o modifiche del DNA inattese). Criticità che hanno reso difficile l’applicazione della tecnologia in ambiti come le malattie cerebrali o i tumori solidi.
“La nostra strategia basata sulle nanoparticelle supera questi colli di bottiglia”, ha affermato Shi.
Il team ha sviluppato una nuova classe di particelle denominate nanoparticle-mediated targeting chimeras (NPTAC). Si tratta di nanoparticelle progettate per legarsi in modo selettivo a specifiche proteine patologiche e convogliarle verso il sistema di degradazione intracellulare.
“Abbiamo sviluppato un metodo efficiente e flessibile per indirizzare le proteine che causano malattie, sia all’interno che all’esterno della cellula, verso il sistema di riciclaggio naturale del corpo, dove possono essere scomposte ed eliminate”, ha dichiarato Shi.
Come funzionano gli NPTAC.
Secondo quanto descritto nella pubblicazione, le nanoparticelle, modificate con i ligandi (molecole che si legano in modo specifico a un recettore, come una proteina), sono in grado di mediare la degradazione proteica attraverso un percorso che coinvolge gli autolisosomi (o autofagolisosomi) essenziali nel processo di autofagia, quel processo di “manutenzione” che permette alla cellula di controllare l’omeostasi, o meglio, mantenere in stato ottimale l’ambiente all’interno, proteggendola dalle variazioni esterne.
Questo processo risulta efficace indipendentemente dal tipo di nanoparticella e dal ligando utilizzato.
In pratica, le nanoparticelle fungono da “trasportatori” che catturano le proteine di interesse e le consegnano ai meccanismi di smaltimento cellulare.
Questo fenomeno, sottolineano gli autori, potrebbe spingere a ripensare completamente la progettazione delle nanoparticelle: non più soltanto veicoli passivi di farmaci, ma addirittura piattaforme terapeutiche multifunzionali capaci di integrare direttamente la degradazione proteica.
Un aspetto chiave è la modularità. Il sistema è descritto come plug-and-play: una piattaforma capace di adattarsi rapidamente a bersagli diversi, evitando la complessa progettazione caso per caso che ha caratterizzato gli strumenti precedenti.
I vantaggi dichiarati.
Tra i principali punti di forza indicati dal team figurano:
- degradazione di proteine sia intra che extracellulari;
- targeting specifico per tessuto e malattia, anche oltre la barriera emato-encefalica;
- modularità e rapido adattamento a nuovi target;
- scalabilità e traducibilità clinica grazie all’impiego di nanomateriali già approvati dalla FDA;
- possibilità di integrazione con funzioni diagnostiche o terapeutiche.
Si tratta di caratteristiche davvero rilevanti per le patologie neurologiche e oncologiche, dove l’accesso ai tessuti e la precisione del targeting rappresentano sfide decisive.
Dalla scoperta iniziale alla piattaforma attuale.
Il lavoro del 2026 si inserisce in una linea di ricerca iniziata almeno due anni prima. La scoperta iniziale, pubblicata nell’ottobre 2024 sempre su Nature Nanotechnology, aveva mostrato che le nanoparticelle potevano mediare l’internalizzazione specifica di proteine legate in modo indipendente dal recettore.
Gli autori avevano allora proposto una strategia generale per degradare proteine extracellulari sfruttando componenti clinicamente approvati, sottolineando come questo approccio “estremamente flessibile” potesse facilitare ulteriormente lo sviluppo di strumenti di degradazione proteica mirata.
La nuova pubblicazione rappresenta dunque un’evoluzione di quel concetto: dalla dimostrazione di principio a una piattaforma più sistematica e ingegnerizzata.
Prime evidenze e prospettive.
Gli NPTAC, protetti da diversi brevetti internazionali, hanno già mostrato risultati preclinici solidi contro bersagli rilevanti come le proteine EGFR e PD-L1: la prima spesso associata alla crescita tumorale, la seconda coinvolta nei meccanismi con cui le cellule tumorali eludono il sistema immunitario.
“Questo progresso apre la strada ad applicazioni in oncologia, neurologia e immunologia. Cambia il modo in cui concepiamo le nanoparticelle, non solo come strumenti di somministrazione, ma anche come agenti terapeutici attivi”, ha affermato Shi.
Il contesto industriale rende il quadro ancora più rilevante. La degradazione proteica mirata è uno dei settori più dinamici della biotecnologia: aziende leader hanno raccolto finanziamenti miliardari e stretto partnership con grandi gruppi farmaceutici. Secondo le stime citate dai ricercatori, il mercato potrebbe superare i 10 miliardi di dollari entro il 2030.
“Con un mercato della degradazione proteica mirata che dovrebbe superare i 10 miliardi di dollari entro il 2030, gli NPTAC forniscono una piattaforma potente per la prossima generazione di terapie intelligenti e di precisione. Stiamo cercando partner strategici del settore per accelerare lo sviluppo clinico, le richieste di licenza in tutti i campi terapeutici e prepararci all’approvazione normativa”, ha confermato Shi.
Una nuova idea di nanomedicina.
Nel complesso, questa ricerca si presenta come un nuovo punto di riferimento: non più solo molecole che bloccano funzioni biologiche, ma sistemi ingegnerizzati che collaborano con i meccanismi naturali della cellula per rimuovere selettivamente ciò che non funziona.
Se le promesse verranno confermate negli studi clinici, le nanoparticelle potrebbero trasformarsi da semplici “navette” farmacologiche a veri e propri strumenti terapeutici attivi, ampliando in modo sostanzioso il numero di bersagli trattabili.
Un passo ulteriore verso una medicina di precisione capace non soltanto di intervenire sui sintomi, ma di riscrivere, con strumenti in nanoscala, l’equilibrio molecolare che sta alla base della malattia.
by O. D. B.
Fonti:
